Fue fundado por fray Antonio Margil de Jesús el 12 de enero de 1707, en lo que fuera primero ermita de Nuestra Señora del Carmen, después Santuario de Nuestra Señora de Guadalupe de Zacatecas y hospicio para los padres misioneros de Querétaro.

Los Colegios apostólicos de Propaganda Fide (Fe) fueron establecidos por la orden franciscana para la formación de frailes, a través de una educación especial y sometidos a una severa disciplina. La vida del Colegio fue relativamente breve, pues el 1º. de enero de 1859 sus moradores deben desalojarlo como consecuencia de las Leyes de Reforma, aunque en realidad el abandono nunca fue total, ya que los frailes se fueron a vivir con los vecinos, y éstos, con la ayuda del pueblo, cuidaron que el lugar no fuera saqueado.

A partir de entonces, el edificio fue convertido esporádicamente en cuartel, hasta 1862 cuando, por moción de la Legislatura deI Estado, el Ejecutivo de la Unión cedió todo el conjunto, huerta y potrero al gobierno de Zacatecas, para que éste a su elección lo empleara en obras de beneficencia. El 20 de enero de 1878 se declaró oficialmente hospicio de huérfanos, y en la parte norte, donde anteriormente había una escuela de niñas, fue establecido un asilo. Es en el año de 1908 cuando los colegios de Propaganda Fide se cierran definitivamente. Ya en este siglo, en los años treinta, funcionó como escuela primaria; a partir de 1937 fue convertido en vecindad, y en la década de los cincuenta se instaló un establo.

Finalmente, y debido a las gestiones del fraile José Guadalupe Torres, la parte que ocupaba el asilo fue cedida a los padres de la Provincia de Jalisco, y en 1953 los franciscanos establecieron un noviciado. En 1918 se declaró monumento histórico y fue abierto como museo. Con la creación del lnstituto Nacional de Antropología e Historia pasa a depender de él, conservando los muebles, objetos y pintura de caballete que pertenecieron al Colegio. Actualmente cuenta con más de 800 piezas de arte virreinal (heredadas de lo que fue el Colegio) y diversas pinturas provenientes de otros conventos e iglesias de la ciudad de Zacatecas. Este acervo es considerado uno de los más ricos de la Colonia, ya que cuenta con lienzos de los grandes maestros del arte novohispano, como son: Miguel Cabrera, José de Ibarra, Nicolás Rodríguez Juárez, Cristóbal de Villalpando, Juan Correa, José de Alcíbar, Luis Juárez, por mencionar sólo a los más conocidos.

El frontispicio destaca por su estilo barroco. El atrio es una réplica del que tenía el Colegio Apostólico de Querétaro.

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