Las primeras noticias del sitio en el que se encuentra el Hospital de Jesús, datan del año 1519.

El 8 de noviembre de ese año Moctezuma Xocoyotzin se encontró con Hernán Cortés en un paraje llamado Huitzilán (lugar de colibríes), a las afueras de Tenochtitlán. Sucederían varias batallas antes de que los españoles derrotaran militarmente al imperio mexica, el 13 de agosto de 1521.

Como ordenara la corona española, una de las primeras acciones de Cortés fue fundar un hospital. Cuando encargó la traza colonial de la Ciudad de México, Cortés instruyó a Alonso García Bravo para que ubicara el hospital en Huitzilán, en memoria de su encuentro con Moctezuma.

No está muy claro cuándo es que el Hospital empezó a funcionar, pero consta en actas del Cabildo que ya estaba activo en 1524, y por ello ése es considerado su año de fundación. Originalmente se llamó De la Purísima Concepción; más tarde, Hospital del Marqués, y luego, del Nazareno. Su nombre oficial actual es Hospital de la Purísima Concepción y Jesús Nazareno.

Aquí yacen los restos de Hernán Cortés y también se conserva el único busto de él, un monolito hallado en una de las excavaciones y un frisco de la época colonial.