El lugar que hoy ocupa la ciudad se conocía como Cuetlaxcoapan, que significa en náhuatl “Lugar donde cambian de piel las víboras”; Cuetlax se interpreta como despellejarse, cambiar de piel; coa, serpiente o multitud, diversidad cuando se junta, como elemento específico a otros vocablos que tienen funciones genéricas, y pan, locativo.

Cuetlaxcoapan fue asentamiento de comunidades aldeanas; en el siglo XV el valle era de “Yaotlalli”, campo neutral de batalla, en las terribles “Xochiyaóyotl”, guerras floridas, que sostenían las poblaciones de Itzocan, Tepeaca, Huejotzingo, Texmelucan y Tlaxcala. El propósito era dominar al adversario para llevarlo vivo como ofrenda a los dioses donde era sentenciado a muerte, peleando en el “Sacrificio gladiatorio” o en la “cuauxicalli” piedra de sacrificios.